ГЕМЦИТАБІН "ЕБЕВЕ"

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг.КГ, Австрія

Міжнародна непатентована назва: Gemcitabine

АТ код: L01BC05

Форма випуску: Концентрат для розчину для інфузій, 10 мг/мл по 20 мл (200 мг), або по 50 мл (500 мг), або по 100 мл (1000 мг) у флаконах № 1

Діючі речовини: 1 мл розчину містить 11,39 мг гемцитабіну гідрохлориду (що еквівалентно 10 мг гемцитабіну)

Допоміжні речовини: натрію ацетат тригідрат, натрію гідроксид, вода для ін'єкцій

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: • Місцево-поширений або метастатичний рак сечового міхура (у комбінації з цисплатином).
• Місцево-поширена або метастатична аденокарцинома підшлункової залози.
• Місцево-поширений або метастатичний недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ) (як терапія першої лінії у комбінації з цисплатином, може застосовуватися як монотерапія у літніх пацієнтів або хворих з оцінкою загального стану 2 бали за шкалою ECOG).
• Місцево-поширений або метастатичний епітеліальний рак яєчників при рецидиві захворювання після терапії першої лінії препаратами платини, якщо тривалість ремісії перевищувала 6 місяців (у комбінації з карбоплатином).
• Неоперабельний місцево-рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози при рецидиві захворювання після ад'ювантної/неоад'ювантної хіміотерапії, яка включала антрацикліни, якщо вони не були протипоказані (у комбінації з паклітакселом).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3р

Номер реєстраційного посвідчення: UA/10475/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ГЕМЦИТАБІН "ЕБЕВЕ"
(GEMCITABIN "EBEWE")

 

Склад:

діюча речовина: gemcitabine hydrochloride;

1 мл розчину містить 11,39 мг гемцитабіну гідрохлориду (що еквівалентно 10 мг гемцитабіну);

допоміжні речовини: натрію ацетат тригідрат, натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину.

Код АТС L01B C05.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

·         Місцево-поширений або метастатичний рак сечового міхура (у комбінації з цисплатином).

·         Місцево-поширена або метастатична аденокарцинома підшлункової залози.

·         Місцево-поширений або метастатичний недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ) (як терапія першої лінії у комбінації з цисплатином, може застосовуватися як монотерапія у літніх пацієнтів або хворих з оцінкою загального стану 2 бали за шкалою ECOG).

·         Місцево-поширений або метастатичний епітеліальний рак яєчників при рецидиві захворювання після терапії першої лінії препаратами платини, якщо тривалість ремісії перевищувала 6 місяців (у комбінації з карбоплатином).

·         Неоперабельний місцево-рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози при рецидиві захворювання після ад'ювантної/неоад'ювантної хіміотерапії, яка включала антрацикліни, якщо вони не були протипоказані (у комбінації з паклітакселом).

 

Протипоказання.

·         Гіперчутливість до гемцитабіну або інших компонентів препарату.

·         Період вагітності або годування груддю.

·         Дитячий вік.

 

Спосіб застосування та дози.

Необхідну кількість препарату переносять в інфузійний мішок або флакон. Препарат застосовують нерозведеним або розводять 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози в асептичних умовах. Розчин ретельно перемішують, обертаючи мішок або флакон.

Перед застосуванням препарату необхідно візуально перевіряти його забарвлення і наявність механічних включень.

Інфузії гемцитабіну добре переносяться пацієнтами, тому його можна вводити в амбулаторних умовах. У разі екстравазації інфузію негайно припиняють і продовжують введення препарату в іншу вену. Після введення гемцитабіну пацієнт має перебувати під пильним наглядом.

Рак сечового міхура

Комбінована терапія. При комбінованій терапії гемцитабіном і цисплатином гемцитабін рекомендується вводити у дозі 1000 мг/м2 поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій у 1-й, 8-й та 15-й день кожного 28-денного курсу. Цисплатин рекомендується вводити у дозі 70 мг/м2 поверхні тіла в перший день курсу після введення гемцитабіну або у другий день кожного 28-денного курсу. Курси лікування повторюють з періодичністю у 4 тижні. Дози препаратів можуть бути знижені (для всіх курсів або у рамках одного курсу) залежно від інтенсивності токсичних явищ.

Рак підшлункової залози

Гемцитабін рекомендується вводити у дозі 1000 мг/м2 поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій щотижня протягом до 7 тижнів поспіль з подальшою тижневою перервою. В ході подальших курсів гемцитабін вводять щотижня протягом трьох тижнів поспіль з подальшою тижневою перервою. Курси лікування повторюють з періодичністю у 4 тижні. Доза препарату може бути знижена (для всіх курсів або у рамках одного курсу) залежно від інтенсивності токсичних явищ.

Недрібноклітинний рак легенів

Монотерапія. Гемцитабін рекомендується вводити у дозі 1000 мг/м2 поверхні тіла шляхом 30‑хвилинних внутрішньовенних інфузій щотижня протягом трьох тижнів поспіль з подальшою тижневою перервою. Курси лікування повторюють з періодичністю у 4 тижні. Доза препарату може бути знижена (для всіх курсів або у рамках одного курсу) залежно від інтенсивності токсичних явищ.

Комбінована терапія. При комбінованій терапії гемцитабіном і цисплатином гемцитабін рекомендується вводити у дозі 1250 мг/м2 поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій у 1-й та 8-й день кожного курсу. Курси лікування повторюють з періодичністю у 3 тижні. Цисплатин вводять у дозі 75-100 мг/м2 поверхні тіла один раз на 3 тижні. Дози препаратів можуть бути знижені (для всіх курсів або у рамках одного курсу) залежно від інтенсивності токсичних явищ.

Рак молочної залози

Комбінована терапія. При комбінованій терапії паклітакселом і гемцитабіном паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у перший день курсу. Потім вводять гемцитабін у дозі 1250 мг/м2 поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій у 1-й та 8-й день кожного курсу. Курси лікування повторюють з періодичністю у 3 тижні. Дози препаратів можуть бути знижені (для всіх курсів або у рамках одного курсу) залежно від інтенсивності токсичних явищ. Лікування гемцитабіном і паклітакселом можна розпочинати при абсолютній кількості гранулоцитів не менше 1,5 × 109/л.

Рак яєчника

Комбінована терапія. При комбінованій терапії гемцитабіном і карбоплатином гемцитабін рекомендується вводити у дозі 1000 мг/м2 поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій у 1-й та 8-й день кожного курсу. Карбоплатин вводять після гемцитабіну в перший день курсу в дозі, що дозволяє досягти цільової AUC (площа під кривою "концентрація – час") 4,0 мг/мл·хв. Курси лікування повторюють з періодичністю у 3 тижні. Дози препаратів можуть бути знижені (для всіх курсів або у рамках одного курсу) залежно від інтенсивності токсичних явищ.

Моніторинг токсичних явищ і корекція доз препарату

Корекція доз у зв'язку з явищами негематологічної токсичності

Для контролю негематологічної токсичності необхідно періодично обстежувати пацієнтів і оцінювати функцію печінки та нирок. Доза гемцитабіну може бути знижена (для всіх курсів або у рамках одного курсу) залежно від інтенсивності токсичних явищ. Зазвичай при розвитку тяжких (3 або 4 ступеня) явищ негематологічної токсичності, за винятком нудоти/блювання, лікування гемцитабіном призупиняють або знижують дозу препарату. Лікування гемцитабіном може бути продовжене лише після зникнення ознак токсичних ефектів.

Рекомендації щодо корекції доз цисплатину, карбоплатину і паклітакселу при комбінованій терапії наведені у відповідних інструкціях.

Корекція доз у зв'язку з явищами гематологічної токсичності на початку курсу лікування

Незалежно від показань, перед кожним введенням препарату необхідно визначати кількість тромбоцитів і гранулоцитів у крові. Лікування можна розпочинати, якщо кількість гранулоцитів ≥ 1,5 × 109/л, а кількість тромбоцитів – ≥ 100 × 109/л.

Корекція доз у зв'язку з явищами гематологічної токсичності у ході курсу лікування

Корекція доз гемцитабіну здійснюється відповідно до наведених нижче рекомендацій.

 

Корекція доз гемцитабіну в ході курсу лікування хворих на рак сечового міхура, НДКРЛ або рак підшлункової залози при монотерапії або комбінованій терапії з цисплатином
Абсолютна кількість гранулоцитів (×109/л)	Кількість тромбоцитів (×109/л)	Відсоток від стандартної дози Гемцитабіну "Ебеве"
> 1,0        та	> 100	100
0,5-1,0     або	50-100	75
< 0,5        або	< 50	Пропуск дози*

*     Продовження введення гемцитабіну в ході курсу можливо лише після досягнення абсолютної кількості гранулоцитів ≥ 0,5 × 109/л і кількості тромбоцитів ≥ 50 × 109/л.

 

Корекція доз гемцитабіну в ході курсу лікування хворих на рак молочної залози при комбінованій терапії з паклітакселом
Абсолютна кількість гранулоцитів (×109/л)	Кількість тромбоцитів (×109/л)	Відсоток від стандартної дози Гемцитабіну "Ебеве"
≥ 1,2         та	> 75	100
1,0-1,2     або	50-75	75
0,7-1,0     та	≥ 50	50
< 700        або	< 50	Пропуск дози*

*     Лікування у рамках курсу не поновлюється. Терапію розпочинають у перший день наступного курсу за умови досягнення абсолютної кількості гранулоцитів ≥ 1,5 × 109/л і кількості тромбоцитів ≥ 100 × 109/л.

 

Корекція доз гемцитабіну в ході курсу лікування хворих на рак яєчника при комбінованій терапії з карбоплатином
Абсолютна кількість гранулоцитів (×109/л)	Кількість тромбоцитів (×109/л)	Відсоток від стандартної дози Гемцитабіну "Ебеве"
> 1,5         та	≥ 100	100
1,0-1,5     або	75-100	50
< 1,0        або	< 75	Пропуск дози*

*     Лікування у рамках курсу не поновлюється. Терапію розпочинають у перший день наступного курсу за умови досягнення абсолютної кількості гранулоцитів ≥ 1,5 × 109/л і кількості тромбоцитів ≥ 100 × 109/л.

Корекція доз гемцитабіну у зв'язку з явищами гематологічної токсичності при подальших курсах лікування (для всіх показань)

Дозу гемцитабіну знижують до 75% від початкової у разі розвитку таких явищ:

·         Абсолютна кількість гранулоцитів < 0,5 × 109/л протягом 5 днів і більше.

·         Абсолютна кількість гранулоцитів < 0,1 × 109/л протягом 3 днів і більше.

·         Фебрильна нейтропенія.

·         Кількість тромбоцитів < 25 × 109/л.

·         Затримка курсу лікування більше ніж на 1 тиждень через токсичні явища.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки або нирок

Гемцитабін необхідно з обережністю призначати пацієнтам з порушеннями функції печінки або нирок, оскільки наявної дотепер інформації недостатньо для вироблення чітких рекомендацій щодо корекції доз препарату для цих груп пацієнтів.

Лікування літніх пацієнтів (старше 65 років)

Гемцитабін добре переноситься пацієнтами старше 65 років. Специфічні рекомендації щодо корекції доз препарату для літніх пацієнтів відсутні. Для них застосовуються раніше наведені загальні рекомендації.

 

Побічні реакції.

Найпоширенішими небажаними реакціями, пов'язаними з лікуванням гемцитабіном, є нудота та блювання, підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ/АЛТ) і лужної фосфатази (приблизно у 60% пацієнтів); протеїнурія і гематурія (приблизно у 50% пацієнтів); ядуха (у 10-40% пацієнтів, найчастіше у хворих на рак легенів); алергічні шкірні реакції (приблизно у 25% пацієнтів, зі свербежем – у 10% пацієнтів).

Частота і тяжкість небажаних реакцій залежать від дози гемцитабіну, швидкості інфузії та інтервалів між введеннями. Дозолімітуючими небажаними реакціями є зниження кількості тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів.

При комбінованій хіміотерапії частота і тяжкість побічних ефектів зростає.

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 – < 1/10), непоширені (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000 – < 1/1000), поодинокі (< 1/10000).

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже поширені: лейкопенія (нейтропенія 3 ступеня у 19,3% хворих; 4 ступеня – у 6% хворих), тромбоцитопенія, анемія.

Поширені: фебрильна нейтропенія.

Поодинокі: тромбоцитоз.

З боку імунної системи

Поодинокі: анафілактоїдні реакції.

З боку метаболізму

Поширені: анорексія.

З боку нервової системи

Поширені: головний біль, безсоння, сонливість.

З боку серцевої системи

Рідко поширені: інфаркт міокарда.           

З боку судинної системи

Рідко поширені: артеріальна гіпотензія, набряки.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Дуже поширені: ядуха (в більшості випадків легкої тяжкості, яка швидко минає без лікування).

Поширені: кашель, риніт.

Непоширені: інтерстиціальний пневмоніт, бронхоспазм (зазвичай транзиторний і легкої тяжкості, проте в окремих випадках може бути необхідною парентеральна терапія).

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже поширені: блювання, нудота.

Поширені: діарея, стоматит і виразки ротової порожнини, запор.

З боку гепатобіліарної системи

Дуже поширені: підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ і АЛТ) та лужної фосфатази.

Поширені: підвищення рівня білірубіну.

Рідко поширені: підвищення активності гамаглутамілтрансферази (ГГТ).

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже поширені: алергічні шкірні висипання, часто зі свербежем, алопеція.

Поширені: шкірний свербіж, посилене потовиділення.

Рідко поширені: виразки на шкірі, утворення везикул і уражень шкіри, лущення шкіри.

Поодинокі: тяжкі шкірні реакції, включаючи десквамацію і бульозні висипання.

З боку кістково-м'язової системи та м'яких тканин

Поширені: біль у спині, міалгія.

З боку нирок та сечовидільної системи

Дуже поширені: гематурія, протеїнурія легкого ступеня.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції

Дуже поширені: грипоподібні симптоми (найчастіше спостерігаються підвищення температури тіла, головний біль, озноб, міалгія, астенія і анорексія; також повідомлялося про кашель, риніт, нездужання, підвищене потовиділення і порушення сну); набряк/периферичний набряк, включаючи набряк обличчя (у більшості випадків набряки регресують після припинення лікування).

Поширені: підвищення температури тіла, астенія, озноб.

Рідко поширені: реакції у місці введення (переважно легкого ступеня тяжкості).

Травми, отруєння і ускладнення процедур

Повернення токсичних ефектів, спричинених променевою терапією.

 

Були відмічені такі небажані ефекти, як порушення мозкового кровообігу, аритмії (переважно надшлуночкові), серцева недостатність, клінічні ознаки периферичного васкуліту і гангрени, набряк легенів, респіраторний дистрес-синдром дорослих, ішемічний коліт, серйозні гепатотоксичні ефекти (зокрема печінкова недостатність з фатальним наслідком), тяжкі шкірні реакції (включаючи десквамацію і бульозні висипання, синдром Лайєлла, синдром Стівенса-Джонсона), ниркова недостатність, гемолітичний уремічний синдром, повернення симптомів радіаційного ураження шкіри.

 

Передозування.

Специфічний антидот гемцитабіну невідомий. При введенні гемцитабіну кожні два тижні у дозах до 5700 мг/м2 поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій рівень токсичності лікування залишався клінічно допустимим. При підозрі на передозування гемцитабіну необхідно контролювати кількість формених елементів крові і, за необхідності, призначати підтримуючу терапію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Адекватні дані стосовно застосування гемцитабіну у вагітних жінок відсутні. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність препарату. Виходячи з результатів доклінічних досліджень, а також враховуючи механізм дії гемцитабіну, препарат не слід призначати у період вагітності, окрім як за життєвими показаннями. Пацієнтки повинні запобігати вагітності у період лікування гемцитабіном і негайно інформувати лікаря, якщо це все ж сталося.

Дотепер невідомо, чи екскретується гемцитабін у грудне молоко, тому не можна виключити розвиток небажаних ефектів у дітей, яких годують груддю. Під час лікування гемцитабіном годування груддю необхідно припинити.

 

Діти.

Гемцитабін не рекомендується призначати дітям через недостатню інформацію щодо безпеки та ефективності лікування препаратом цієї групи пацієнтів.

 

Особливі заходи безпеки.

Гемцитабін "Ебеве" не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами в одному інфузійному мішку або флаконі.

При роботі з препаратом необхідно дотримуватися загальних правил безпеки при поводженні з цитотоксичними речовинами.

Готувати розчини для інфузій слід у ізольованому боксі або витяжній шафі для роботи з цитостатичними препаратами. При цьому необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами, шапочками).

При потраплянні розчинів гемцитабіну в очі можливе серйозне подразнення, тому їх необхідно негайно і ретельно промити великою кількістю води. Якщо подразнення не минає, рекомендується звернутися до лікаря. При потраплянні розчинів гемцитабіну на шкіру її промивають великою кількістю води.

Невикористані залишки препарату, а також всі інструменти та матеріали, які використовувалися при приготуванні розчинів для інфузій і введенні гемцитабіну, повинні знищуватися згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.

 

Особливості застосування.

Лікування гемцитабіном має здійснюватися під наглядом лікаря-онколога.

При збільшенні тривалості інфузій і частоти введення гемцитабіну токсична дія препарату посилюється.

Гематологічна токсичність

Гемцитабін може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкопенією, тромбоцитопенією і анемією. Перед кожним введенням препарату необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів у периферичній крові. При розвитку медикаментозної мієлосупресії слід призупиняти лікування або знижувати дози. Зазвичай мієлосупресія при лікуванні гемцитабіном нетривала і рідко вимагає відміни препарату. Наростання цитопенії може продовжуватися і після відміни гемцитабіну.

Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам з порушеннями функції кісткового мозку. Необхідно враховувати ризик кумулятивної мієлосупресії при комбінованій хіміотерапії гемцитабіном та іншими цитотоксичними препаратами.

Гепатотоксичність

Застосування гемцитабіну у пацієнтів з метастазами у печінку, а також гепатитом, алкогольною залежністю або цирозом печінки в анамнезі може спричинити погіршення наявної печінкової недостатності.

При лікуванні гемцитабіном необхідно періодично контролювати функцію печінки (включаючи проведення вірусологічних аналізів).

Гемцитабін необхідно з обережністю призначати пацієнтам з порушеннями функції печінки.

Серцево-судинна токсичність

Через ризик розвитку серцевих і судинних порушень слід з обережністю призначати препарат пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Легенева токсичність

Повідомлялося про розвиток побічних ефектів з боку дихальної системи, інколи тяжких (набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт та респіраторний дистрес-синдром дорослих) під час лікування гемцитабіном. Етіологія цих ефектів не встановлена. При розвитку подібних явищ слід розглянути доцільність припинення лікування гемцитабіном. Ранній початок підтримуючої терапії дозволяє поліпшити стан пацієнта.

Нефротоксичність

При лікуванні гемцитабіном слід періодично контролювати функцію нирок.

Препарат необхідно з обережністю призначати пацієнтам з порушеннями функції нирок.

Повідомлялося про окремі випадки розвитку гемолітичного уремічного синдрому при лікуванні гемцитабіном. При появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії (швидке зниження рівня гемоглобіну із супутньою тромбоцитопенією, підвищенням рівнів білірубіну, креатиніну, азоту сечовини або ЛДГ у сироватці крові) препарат має бути відмінений. Ниркова недостатність може бути необоротною після відміни гемцитабіну і пацієнт може потребувати гемодіалізу.

Вплив на фертильність

Дослідження фертильності показали, що гемцитабін спричиняє гіпосперматогенез у самців миші. Чоловікам рекомендується запобігати зачаттю впродовж 6 місяців після терапії, а також вдатися до кріоконсервації сперми до початку лікування, враховуючи ризик розвитку безпліддя унаслідок терапії препаратом.

Натрій

У одному флаконі препарату Гемцитабін "Ебеве" 200 мг/20 мл, 500 мг/50 мл та 1000 мг/100 мл міститься, відповідно, 21,49 мг (0,93 ммоль), 53,74 мг (2,34 ммоль) та 107,47 мг (4,67 ммоль) натрію. Це слід враховувати при призначенні препарату пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу гемцитабіну на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводилися. Однак відомо, що гемцитабін може спричиняти легку або помірну сонливість. Тому пацієнтам рекомендується утримуватися від керування автотранспортом або роботи з механізмами, доки вони не переконаються у відсутності у них сонливості.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Специфічні дослідження взаємодії гемцитабіну не проводилися.

Супутня променева терапія (розрив між введенням гемцитабіну і променевою терапією менше 7 днів)

Токсичність такого комбінованого лікування залежить від багатьох чинників, зокрема від дози гемцитабіну і частоти його введення, дози опромінення, режиму променевої терапії, виду опромінюваної тканини та її об'єму. В доклінічних та клінічних дослідженнях було показано, що гемцитабін виявляє радіосенсибілізуючу активність. У одному дослідженні, де хворі на НДКРЛ отримували гемцитабін в дозі 1000 мг/м2 поверхні тіла впродовж 6 тижнів поспіль у поєднанні з терапевтичним опроміненням ділянки грудної клітки, була відмічена істотна токсичність лікування, що виявлялося у вигляді тяжких мукозитів (особливо езофагітів) і пневмонітів, які потенційно загрожували життю, переважно у пацієнтів, які отримували велику дозу опромінення (медіана об'єму опроміненої тканини 4795 см3). У подальших дослідженнях було показано, що комбінування нижчих доз гемцитабіну і променевої терапії краще переноситься пацієнтами і характеризується передбачуваним профілем токсичності. Оптимальний режим безпечного комбінування гемцитабіну і променевої терапії ще не визначений для всіх типів пухлин.

Послідовна променева терапія (розрив між введенням гемцитабіну і променевою терапією більше 7 днів)

Аналіз наявних даних свідчить про те, що введення гемцитабіну більше ніж за 7 днів до початку або після завершення променевої терапії не супроводжується підвищенням токсичності лікування, за винятком повернення симптомів радіаційного ураження шкіри. Лікування гемцитабіном можна розпочинати після зникнення гострих ефектів променевої терапії, але не раніше ніж через 7 днів після її закінчення.

Як при супутньому, так і при послідовному застосуванні гемцитабіну і променевої терапії можливе радіаційне пошкодження опромінених тканин (зокрема розвиток езофагіту, коліту і пневмоніту).

Інші види взаємодії

Не рекомендується застосовувати вакцини від жовтої гарячки та інші живі ослаблені вакцини під час лікування гемцитабіном через ризик розвитку системного, потенційно смертельного захворювання, особливо у пацієнтів з ослабленим імунітетом.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Гемцитабін (dFdC), який є антиметаболітом піримідину, метаболізується на внутрішньоклітинному рівні за участі нуклеозидкінази з утворенням активного нуклеозиддифосфату (dFdCDP) і нуклеозидтрифосфату (dFdCTP). Цитотоксичний ефект гемцитабіну обумовлений інгібуванням синтезу ДНК завдяки подвійному механізму дії за участі dFdCDP і dFdCTP. По-перше, dFdCDP інгібує рибонуклеотидредуктазу, яка є єдиним ферментом, що каталізує реакції утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів (dCTP), необхідних для синтезу ДНК. Результатом такого інгібування є зниження концентрацій дезоксинуклеозидів загалом і dCTP зокрема. По-друге, dFdCTP конкурує з dCTP за включення у ланцюг ДНК (самопотенціювання).

Окрім того, у невеликих кількостях гемцитабін може вбудовуватися у ланцюг РНК. Таким чином, зниження внутрішньоклітинної концентрації dCTP сприяє активнішому включенню у ДНК dFdCTP. ДНК-полімераза епсилон не здатна елімінувати вбудований гемцитабін і здійснити репарацію ланцюга ДНК. Після гемцитабіну в ланцюг ДНК включається ще один нуклеотид, після чого подальший синтез ДНК повністю блокується. Після включення у ДНК гемцитабін індукує процеси програмованої клітинної смерті (апоптоз).

Гемцитабін чинить виражену цитотоксичну дію щодо різних клітинних культур пухлин миші та людини. Дія гемцитабіну залежить від фази клітинного циклу, препарат у першу чергу діє на клітини, в яких відбувається синтез ДНК (S-фаза) та, за певних умов, блокує перехід з G1‑фази у S-фазу клітинного циклу. Цитотоксичний ефект гемцитабіну in vitro залежить від його концентрації та тривалості експозиції.

Фармакокінетика.

При введенні гемцитабіну у дозах від 500 до 2592 мг/м2 поверхні тіла шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю від 0,4 до 1,2 години максимальна концентрація гемцитабіну в плазмі крові (яка досягалася протягом 5 хвилин після закінчення інфузії) становила від 3,2 до 45,5 мкг/мл. При введенні гемцитабіну в дозі 1000 мг/м2 поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій концентрація вихідної сполуки у плазмі крові була понад 5 мкг/мл приблизно протягом 30 хвилин після закінчення інфузії і понад 0,4 мкг/мл ще протягом години.

Розподіл

Об'єм розподілу гемцитабіну у центральній камері становив 12,4 л/м2 у жінок і 17,5 л/м2 у чоловіків (інтеріндивідуальна варіабельність показників 91,9%). Об'єм розподілу гемцитабіну у периферичній камері становив 47,4 л/м2 і не залежав від статі. Зв'язування гемцитабіну з білками плазми крові було незначним. Період напіввиведення варіював від 42 до 94 хвилин залежно від віку і статі пацієнта. При дотриманні рекомендованого режиму дозування повне виведення гемцитабіну відбувається протягом 5-11 годин від початку інфузії. При введенні один раз на тиждень гемцитабін не накопичується в організмі.

Метаболізм

Гемцитабін швидко метаболізується за участі цитидиндезамінази у печінці, нирках, крові та інших тканинах, унаслідок чого утворюються гемцитабіну моно-, ди- та трифосфат (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), з яких активними вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти гемцитабіну не були виявлені у плазмі крові або сечі. Головний метаболіт гемцитабіну, 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU), не є активним і виявляється у плазмі крові та сечі.

Виведення

Системний кліренс гемцитабіну варіював від 29,2 до 92,2 л/год/м2, залежно від статі та віку пацієнта (інтеріндивідуальна варіабельність показників 52,2%). Кліренс препарату у жінок приблизно на 25% нижче, ніж у чоловіків. Кліренс гемцитабіну знижується з віком як у жінок, так і у чоловіків, хоча і залишається швидким. При введенні гемцитабіну в рекомендованій дозі 1000 мг/м2 поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій немає необхідності знижувати дози для жінок і чоловіків з нижчим кліренсом.

Менше 10% дози виводиться із сечею у вигляді незміненого гемцитабіну. Нирковий кліренс варіює від 2 до 7 л/год/м2.

Протягом тижня після введення гемцитабіну з організму виводиться від 92% до 98% дози, 99% – із сечею, переважно у формі dFdU, і 1% – з калом.

Кінетика dFdCТP

Цей метаболіт виявляється у мононуклеарах периферичної крові, тому наведені нижче відомості стосуються цих клітин. При введенні гемцитабіну в дозах від 35 до 350 мг/м2 поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій рівноважна внутрішньоклітинна концентрація dFdCТP пропорційно зростає з 0,4 до 5 мкг/мл. При концентрації гемцитабіну в плазмі крові понад 5 мкг/мл концентрація dFdCTP у мононуклеарних клітинах не збільшується, що свідчить про насичуваність процесу утворення цього метаболіту. Термінальний період напіввиведення dFdCTP становить 0,7-12 годин.

Кінетика dFdU

Максимальна концентрація dFdU у плазмі крові досягається через 3-15 хвилин після закінчення 30-хвилинної інфузії у дозі 1000 мг/м2 поверхні тіла і становить 28-52 мкг/мл.

Мінімальна концентрація dFdU у плазмі крові при введенні гемцитабіну 1 раз на тиждень становить 0,07-1,12 мкг/мл без ознак кумуляції.

Процес зниження концентрації dFdU у плазмі крові має трифазний характер, середній період напіввиведення у термінальній фазі становить 65 годин (діапазон 33-84 години).

91-98% гемцитабіну трансформується у dFdU.

Середній об'єм розподілу dFdU у центральній камері – 18 л/м2 (діапазон 11-22 л/м2).

Середній об'єм розподілу dFdU у рівноважному стані (VSS) – 150 л/м2 (діапазон 96-228 л/м2).

Тканинний розподіл – екстенсивний.

Середній кліренс dFdU – 2,5 л/год/м2 (діапазон 1-4 л/год/м2).

Виведення із сечею – повністю.

Комбінована терапія гемцитабіном і паклітакселом

При комбінованому застосуванні гемцитабіну і паклітакселу фармакокінетика обох препаратів не змінюється.

Комбінована терапія гемцитабіном і карбоплатином

При комбінованому застосуванні гемцитабіну і карбоплатину фармакокінетика гемцитабіну не змінюється.

Порушення функції нирок

Легка або помірна ниркова недостатність (ШКФ 30-80 мл/хв) істотно не впливає на фармакокінетику гемцитабіну.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або світло-жовтий розчин.

 

Несумісність.

Оскільки дослідження сумісності не проводилися, Гемцитабін "Ебеве" не слід змішувати з іншими препаратами.

 

Термін придатності.

Лікарський препарат в оригінальній упаковці – 3 роки.

Розчини для інфузій з концентрацією гемцитабіну 0,1 мг/мл і 7,5 мг/мл, приготовані шляхом розведення препарату 5% розчином глюкози або 0,9% розчином натрію хлориду, є фізично і хімічно стабільними протягом 28 діб у разі зберігання при температурі 2-8 °C у захищеному від світла місці або при кімнатній температурі (20-25 °C) у захищеному або не захищеному від світла місці.

З мікробіологічної точки зору препарат слід вводити одразу ж після відбору з флакона, а розчин для інфузій – одразу ж після приготування. Якщо препарат або розчин для інфузій не використали негайно, за тривалістю і умовами їх зберігання має стежити медичний персонал. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при кімнатній температурі (20-25 °C), якщо тільки всі маніпуляції не виконували у контрольованих і атестованих асептичних умовах.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °C. Не охолоджувати і не заморожувати.

 

Упаковка.

По 20 мл (200 мг), 50 мл (500 мг) або 100 мл (1000 мг) у флаконі з безбарвного скла, закупореному пробкою з галобутилового каучуку з фторполімерним покриттям і алюмінієвим ковпачком; 1 флакон у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг.КГ.

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG.

 

Місцезнаходження.